El ciclo sin fin

Después de estar unos cuantos días sin pasarme por el blog, me gustaría volver con uno de los temas que más me han apasionado desde que empecé la carrera: el ciclo celular. Más adelante me cautivó especialmente cómo los virus podían interferir en el ciclo celular hasta controlarlo a su voluntad, pudiendo ser causa de oncogénesis en algunos casos.

Como todos los que hayan estudiado el ciclo celular sabrán, no tengo ni tiempo ni espacio físico ni virtual para explicar todo lo que me gustaría, pues es uno de los temas más complejos e interesantes que hay en la biología celular, e implica una memoria y un conocimiento que no tengo, pero intentaré relacionar los conceptos virus y cáncer de la mejor forma posible.

Un reloj y cuatro fases

Cuando las células de mamífero se hacen crecer en condiciones óptimas para su crecimiento, éstas experimentan un progreso de crecimiento y división integrados en lo que se conoce como el ciclo celular. Lo podríamos ver como un reloj con el cual una célula decide si debe replicar su material genético y experimentar la división celular o si bien debe destruirse, siguiendo el mecanismo conocido como apoptosis o muerte celular programada. El tercer camino posible en este ciclo es el estado quiescente, un estado reversible en el cual la célula ni se suicida ni replica su DNA para la división celular. En la imagen de debajo podemos ver las cuatro fases junto con el estado quiescente (o fase Go):

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  • Fase G1: en esta fase se dan mecanismos celulares que determinan si una célula pasara a dividirse o irá a la fase Go, para después volver a la G1 o bien diferenciarse en otro tipo celular (p.e. una célula epitelial o una célula nerviosa).
  • Fase S: la fase de síntesis está dedicada a la replicación del material genético necesario para la división celular. De media se sintetizan 6,4 x 10^9 pares de bases por genoma diploide en una célula, y la duración depende del tipo celular. Asimismo, el material genético debe estar previamente intacto, para evitar errores al copiarlo.
  • Fase G2: en esta fase la célula se prepara para entrar en la fase M, lo que conllevará la división celular. Para ello ha de asegurarse de que la replicación del DNA esté completa.
  • Fase M: la mitosis requiere un tema para ella sola, y creo que la gran mayoría de los que seguís el blog ya tendréis la idea en la cabeza. La mitosis consta de cuatro subfases: profase, metafase, anafase y telofase. Cuando una célula realiza la mitosis, cuenta con material genético suficiente como para que éste forme el doble de cromosomas que tiene una célula y así poder repartirlos equitativamente entre las dos células hijas que surgirán al hacer la división celular.

Las controladoras del ciclo

Dos tipos de proteínas son las encargadas en última instancia de determinar el paso de una fase del ciclo celular a la siguiente. Para que se dé la transición es necesaria la presencia de ambas proteínas. Éstas son las ciclinas y las kinasas dependientes de ciclinas (Cdk). Según la transición, intervendrán unas ciclinas y unas Cdk determinadas. De hecho, será su concentración relativa la que determine el éxito de la transición, como podemos ver en la imagen siguiente.

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Es importante tener en cuenta que todo este sistema es exagerada e impresionantemente complejo, que hay muchísimas proteínas que contribuyen a los niveles de ciclina en el ambiente intracelular y que pueden determinar si la transición será o no efectiva y cuándo. Las concentraciones de ciclina siguen fluctuaciones, que vienen determinadas por los factores de transcripción que a la larga permitirán la síntesis de estas ciclinas, y estos factores pueden estar regulados positiva y negativamente por diferentes proteínas.

¡No puedes pasar!

Como si de un Gandalf enfurecido se tratara, hay veces que la célula experimenta un incremento en el nivel de una determinada ciclina que podría desbocar el ciclo. Para evitar esto, la célula tiene establecidos a lo largo del ciclo celular una serie de puntos de comprobación o checkpoints, en los cuales la célula para el ciclo si hay determinados requisitos que no están cumplidos:

  • Transición fase G1/S: se interrumpe si hay daño en el DNA.
  • Avance de la fase S: se interrumpe la replicación del DNA si éste está dañado.
  • Entrada en la fase M: se interrumpe si la replicación del DNA no está completa.
  • Mitosis: se interrumpe la transición metafase-anafase si las cromátidas no  están correctamente ancladas al huso mitótico.

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Las guardianas del ciclo: pRb y p53

Quien haya estudiado el ciclo y no recuerde estas dos proteínas, no lo ha estudiado ni por asomo. La proteína del retinoblastoma (pRb), cuyo gen fue descubierto inicialmente en 1986 como un gen supresor de tumores, se vio a la larga que funcionaba como el interruptor inicial del ciclo celular, regulando la transición fase G1/S. Esta proteína permanece activa en estado hipofosforilado, estando unida al factor de transcripción E2F. Una vez las ciclinas alcancen un nivel determinado, las Cdk fosforilarán la pRb, permitiendo la liberación del factor E2F, que llevará a la transcripción de genes que favorecerán el paso a la fase S. Este paso es retroalimentado positivamente, de forma que factores E2F libres incitarán la fosforilación de otras proteínas pRb por parte de las Cdk. La célula entra en fase S.

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Su contraparte, la proteína p53, cuyo gen también fue descubierto como un gen supresor de tumores (ésta en 1979), la llaman “Master Guardian and Executioner” en el libro “The biology of Cancer” de Weinberg por su misión en el ciclo celular: es un vigilante que detiene el ciclo si hay daño en el DNA así como también puede, por mecanismos más complejos, inducir la apoptosis de la célula. En la imagen siguiente tenéis una explicación del mecanismo de detención del ciclo mediado por la proteína p53.

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El último bastión del ciclo: un lío de securinas y separasas

Para acabar con esto, sólo queda el último punto de comprobación o checkpoint del ciclo celular, que se encuentra en el progreso de la metafase a la anafase en la mitosis (fase M), regulado por la separasa, la cual permite esta transición cuando está activa, libre de la securina. Para liberar a la separasa, la proteína APC/C se une a la proteína Cdc20 y envían a la securina al gran degradador de proteínas, el proteosoma. Esto se da cuando los cromosomas están alineados en la metafase, y hay seguridad para separarlas y que se dé fin a la mitosis, dejando dos células hermanas. Espero que la imagen siguiente os lo aclare.

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¿Y los virus? ¡Daniel, te dejas los virus!

No podían faltar, ya me conocéis. Sin virus no hay post que valga en este blog. Pero si habéis llegado hasta aquí, tendréis vuestra recompensa. Antes de todo, una reflexión: ¿le vale la pena a un virus causarnos un cáncer? ¿Sabe a lo que se expone cuando inmortaliza células? ¿Es un mecanismo hecho a propósito o es un daño colateral?

Todas estas preguntas se me han pasado por la mente durante años y me encantaría (y desde aquí hago una llamada a toda Europa) trabajar en la interfase virus-cáncer, ya que me parece un tema apasionante, tanto los virus oncogénicos como los oncolíticos, y siempre los he visto como una posible herramienta para tratar algunos tipos de cáncer (virotecnología lo llamo yo, llamadme rebelde si queréis).

No me desvío del tema, todos sabéis que hay virus oncogénicos, causantes de cáncer, y en la tabla siguiente, extraída del gran Weinberg, os dejo unos detalles sobre qué proteínas de qué virus pueden inducir un cáncer.

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Obviamente, los virus no son 100% causantes del cáncer, son lo que diríamos necesarios, pero no suficientes para el desarrollo de un cáncer. En el caso del papiloma, por ejemplo, tanto la proteína E6 como la proteína E7 del virus del papiloma humano (HPV), afectan al ciclo celular, pues tienen como diana las proteínas p53 y pRb, respectivamente. Pero no todas las variantes del virus causan el mismo tipo de cáncer. Para concretar, son los genotipos HPV16 y HPV18 los causantes del cáncer de cérvix, mientras que otros genotipos como HPV6 y HPV11 sólo causan las conocidas verrugas de las manos. Otros virus pueden causar sarcomas, como el herpes virus número 8 (HHV-8), también conocido como el virus del sarcoma de Kaposi (KSHV), un virus comúnmente presente en individuos seropositivos. Evidentemente, al virus le interesa que la célula se mantenga en un estado activo, evitando la apoptosis, pero tampoco le interesa la muerte del hospedador, con lo cual en muchos casos yo afirmaría que la formación de tumores es un daño colateral en toda regla. Esto dice mucho de la dificultad que comporta la regulación del ciclo celular, tanta que ni los virus, con sus millones de años de evolución, pueden llegar a precisar hasta alcanzar su objetivo.

ImagenFinalmente también hay virus que causan cáncer sin interferir en el ciclo celular de forma directa afectando a una proteína concreta, sino que puede tratarse de virus integrativos, como algunos retrovirus, que en determinado momento se inserten en lugares específicos del genoma humano, interrumpiendo fortuitamente la expresión de un determinado gen supresor de tumores. Por ejemplo, si un fragmento de un retrovirus se inserta en la región codificante del gen pRb, la proteína pRb no se codificaría correctamente, pudiendo no ejercer su función, de forma que E2F se mantendría activo de forma constitutiva (siempre), dejando abierta la puerta a la fase S.

Y hasta aquí la entrada de virus y cáncer. Me dejo miles de cosas, muchísimas proteínas por medio, muchísimos mecanismos de regulación, vías de señalización, caspasas, MAPKinasas, p14, p17… tantas que no podría ni nombrarlas. El estudio del ciclo celular es tan amplio que os voy a dejar aquí una foto (también algo cutre) que le he hecho al megapóster que viene incluido en el libro que ya he mencionado varias veces.

 

 

 

 

Y no voy a acabar la entrada sin decir lo siguiente:

Esta entrada participa en la Edición XXXV (Edición del Br) del  Carnaval de Química, cuyo anfitrión es

Ángel Rodríguez (@1797Angelen su blog CIENCIA PARA TODOS

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4 comentarios en “El ciclo sin fin

  1. Muy interesante la entrada. Muy completo el ciclo celular, aunque siempre los temas que abordamos en los blogs son más complejos, me ha parecido muy buen extracto.
    Sobre la cuestión que haces de que causar la muerte del hospedador es un daño colateral, a mí realmente no me lo parece. No creo que sea así. Es una opinión y una idea que siempre he tenido, aunque no voy a entrar en por qué me parece de esta manera y no de otra. Quizá no conozca lo suficiente del tema como para aventurarme en él. Ese tipo de cuestiones también abordan otras como ¿qué sentido tienen los virus? o si tiene algún sentido el cáncer, una enfermedad que personalmente me apasiona y que ha pasado a la línea germinal.
    A veces me sorprende cómo cuando empezamos a conocer algo sobre un tema, empezamos a darnos cuenta de cuánto no sabemos sobre él.
    Un saludo.

    • Gracias por comentar! La verdad es que todo lo que planteas hace que nuestra mente se abra y nos haga preguntarnos cosas más allá. Cuando dices ¿qué sentido tienen los virus? podríamos extendernos a ¿qué sentido tiene la vida humana? sabiendo que nosotros perjudicamos más el medio ambiente que los virus, que (indirectamente) lo salvan acabando con la vida de los que supuestamente estamos en la cúspide de la cadena alimentaria.
      Por otro lado, un virus es un parásito intracelular obligado, con lo cual necesita el hospedador para seguir replicandose y formar nuevas partículas virales. Eso va totalmente en contra de lo que hacen algunos virus como el ébola, que en cuestión de días acaban con el hospedador y sin él están destinados a “morir”. Otros virus son más inteligentes y se integran en nuestro genoma, pudiendo permanecer años, e incluso otros ya forman parte de nuestro genoma de serie, los retrovirus endógenos (hERV). Hay todo un mundo al que buscarle sentido, y como bien dices, cuanto más conoces, más te das cuenta de que no sabes prácticamente nada.

      Un saludo para ti, y gracias por pasarte 😀

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