El Dogma Central de la Biología Molecular

¿Qué es el Dogma Central de la Biología Molecular?

Para poder entender y hablar del Dogma Central de la Biología Molecular (DCBM), hay que tener presente el momento en que fue propuesto (1958) y publicado (19701) y los acontecimientos que lo precedieron. Apenas unos años antes se había identificado la molécula de ácido desoxirribonucleico (ADN) como la encargada de transmitir la información de los caracteres hereditarios, descartando así las proteínas. Durante los años 50 y 60 se llevaron a cabo muchos hallazgos en torno al material genético, su estructura y su síntesis (Fig.1), de forma que el DCBM acabaría siendo descrito tarde o temprano.

Figura 1

Francis Crick, en su artículo de 1970, describió la transferencia de la información genética desde su almacenamiento como moléculas de ADN, a su expresión como proteínas , pasando por la molécula intermedia de ARN, para lo que habían fuertes evidencias en aquel entonces (Fig. 2), aunque se desconocía el mecanismo de esta transferencia. De forma paralela, Howard Temin ya describió en 1963 (y publicó en 1970) la posibilidad de que un ARN pudiera servir de molde para la síntesis de ADN (sólo en un caso y en células infectadas con un virus).

Figura 2

La propuesta de una transcripción inversa de ARN a ADN y de una replicación de ARN a ARN no fueron inicialmente aceptadas por parte de la comunidad científica, pues iban contra el Dogma Central de la Biología Molecular y además eran procesos sólo presentes en células infectadas por determinados virus de ARN2.

La transferencia de la información genética

La historia de la información genética da su pistoletazo de salida con los trabajos de Gregor Mendel, quien en 1865 propuso las bases de la herencia de los caracteres3. Mendel describió las leyes de la herencia sin siquiera conocer que ésta se debía a la información contenida en la molécula de ADN, descubierta en 1868-1869 por Friedrich Miescher4, y posteriormente identificada como molécula portadora de la información hereditaria gracias a los trabajos de Avery, MacLeod y McCarty5 (1944) y Hershey y Chase6 (1952).

Figura 3Gracias a los estudios posteriores, que llevaron a la descripción de la estructura primaria del ADN, sabemos que esta molécula está formada por nucleótidos, que son ácidos nucleicos compuestos por un azúcar (una desoxirribosa), una base nitrogenada (que puede ser Adenina, Guanina, Timina o Citosina) y un grupo fosfato que une el carbono 3′ de la desoxirribosa de un nucleótido con el carbono 5′ de la desoxirribosa del siguiente nucleótido (enlace fosfodiéster). Por esta razón, decimos que la síntesis de ADN tiene lugar en sentido 5′–>3′. La información genética está codificada de forma que responde a la secuencia resultante al combinar los cuatro tipos distintos de nucleótidos según la base nitrogenada que porten (Fig. 3).

Replicación del ADN

El hallazgo de la estructura secundaria del ADN en su forma de doble hélice antiparalela y complementaria supuso un gran avance en el campo de la biología molecular. Antes que Watson y Crick (junto con Wilkins y Franklin), Erwin Chargaff había podido ver, en 1952, que en el ADN hay la misma cantidad de Adeninas que Timinas y la misma cantidad de Citosinas que Guaninas7. Gracias a la información proporcionada por Chargaff, Watson y Crick pudieron establecer la complementariedad de bases A-T y G-C, lo cual sirvió para la modelización de la estructura en doble hélice en 19538. La forma en doble hélice y la complementariedad entre las bases de cada una de las cadenas hizo pensar en una posible hipótesis que explicara la replicación del ADN, un proceso vital y necesario para la supervivencia celular ya que, al dividirse éstas por mitosis, es necesaria una replicación previa para conservar el material genético. Los investigadores Matthew Meselson y Frank Stahl confirmaron, en 1958, que la replicación del ADN era semiconservativa9, es decir, que en cada replicación se conserva una de las cadenas, que sirve de molde, y se sintetiza su complementaria (Fig.4).

Figura 4

En la replicación del ADN participan un arsenal de proteínas de entre las cuales la más característica es la ADN polimerasa, que se encarga de añadir nucleótidos a la nueva cadena tomando de molde la original (vídeo). Aunque hay diferencias entre eucariotas y procariotas, no voy a entrar en detalle en esta entrada.

Transcripción del ADN

¿Cómo se podía explicar que el ADN fuera la molécula que contenía la información que determinaba la estructura de las proteínas si la primera se hallaba en el núcleo celular y las segundas se sintetizaban en el citoplasma? Para dar respuesta a esta pregunta se hacía necesaria la presencia de una molécula intermedia, capaz de salir del núcleo y viajar hasta el citoplasma.

Figura 5El ácido ribonucleico (ARN) era el candidato perfecto, pues su parecido con el ADN y su presencia tanto en núcleo como en citoplasma eran claros indicios de ello. El ARN se diferencia del ADN en varios aspectos:

  1. El azúcar de sus nucleótidos es una ribosa.
  2. Es esencialmente una cadena sencilla, que puede ser de polaridad positiva o negativa.
  3. Las bases nitrogenadas que determinarán su secuencia son: la Adenina, la Citosina, la Guanina y el Uracilo.

A pesar del cambio de bases nitrogenadas, cabe decir que en el momento de su síntesis, se sigue cumpliendo la complementariedad de bases (A – U, C -G, G – C, T – A).

Pero el ARN no sirve únicamente para determinar la estructura de las proteínas celulares. En ese sentido, diferenciamos varios tipos de ARN, entre los cuales se encuentra el mensajero (ARNm), molde para la síntesis de proteínas; el ribosómico (ARNr), componente de los ribosomas; y el de transferencia (ARNt), molécula adaptadora para la síntesis de proteínas, y que veremos más adelante. En la transcripción del ADN para sintetizar ARN intervienen varias proteínas, entre ellas la ARN polimerasa, que toma de molde una de las cadenas del ADN para formar la nueva molécula de ARN siguiendo la complementariedad de bases ya descrita (vídeo).

Hay que tener en cuenta que el ARNm no es directamente sintetizado y usado de molde para la síntesis de proteínas. Esta idea originaría falsas teorías como la descrita como “un gen – una proteína” (inicialmente propuesta por Archibald Garrod en 1902 y posteriormente por Beadle y Tatum en 194110). La realidad es que el ARNm pasa por un proceso de maduración en el cual hay determinadas secuencias que son escindidas y eliminadas (intrones), dejando algunas de las demás intactas (exones) para luego modificar los extremos de la molécula. Este procesamiento o maduración puede tener lugar en distintos sitios según la secuencia, de forma que un mismo ARN inmaduro puede formar varios ARNm maduros (proceso conocido como splicing alternativo, Fig.6). Este descubrimiento les valió el Nobel de Medicina a Richard Roberts y a Philip Sharp11 en 1993).

Figura 6

Traducción del ARN

En su objetivo final, el ARNm ya maduro sirve de molde para la síntesis de proteínas. Las proteínas están formadas por aminoácidos, moléculas orgánicas de las que existen, a nivel celular, 20 tipos distintos. En este proceso de traducción, los ribosomas intervienen junto con moléculas de ARNt que portan los aminoácidos que formarán parte de la proteína (vídeo).

Pero… ¿cómo se determina el inicio, el orden de la secuencia y el fin de la síntesis? Para responder a esta pregunta, hemos de visualizar que el ribosoma interpreta cada trío de nucleótidos de ARNm (llamados codones) para complementarse con el triplete o anticodón que tiene cada ARNt según el aminoácido que porta. La interpretación de la relación de cada codón con su aminoácido fue obra de Holley, Khorana y Nirenberg, conocida como código genético (Fig.7), lo que les dio el Premio Nobel de Medicina en 1968.

Figura 7

La ruptura del Dogma

Tal como ya se intuía en los años 60, había casos excepcionales al Dogma Central de la Biología Molecular, ya que se había visto algunos virus que otorgaban a la célula infectada la habilidad de “retrotranscribir” ARN a ADN, o incluso casos en que una molécula de ARN daba lugar a otra de ARN.

* Para el primer caso, el mecanismo ya está de sobras descrito: una proteína propia de algunos virus (como el VIH), llamada Transcriptasa Inversa (RT), es la encargada de usar el ARN vírico del VIH de molde para sintetizar una doble cadena de ADN proviral que, posteriormente, será integrado en el ADN celular mediante la maquinaria del virus (vídeo). Esta proteína se usa actualmente en laboratorios para llevar a cabo varios procesos de biología molecular por su peculiaridad. El hallazgo de la RT le valió el Nobel de Medicina a David Baltimore, Renato Dulbecco y Howard Temin en 1975.

* Para el segundo caso, el mecanismo también se ha descrito: hay algunos tipos de virus que están constituidos por ARN y además son capaces de sintetizar otra cadena de ARN usando la propia de molde. El proceso en sí difiere según el tipo de virus, ya que entre los virus de ARN se dan casos de: virus con cadena de polaridad positiva, virus de polaridad negativa, virus de múltiples cadenas recombinables y virus con doble cadena de ARN, según la clasificación de Baltimore12 (Fig. 8).

Figura 8

A partir de aquí…

Y a partir de aquí, el descubrimiento de una secuencia lineal (y no tan lineal) que llevara del ADN hasta la proteína, pasando por el ARNm, ha supuesto mucho más. El descubrimiento de las enzimas de restricción y su aplicación en la biología molecular gracias a Werner Arber, Dan Nathans y Hamilton Smith en los sesenta y los setenta13 (Premio Nobel de Medicina en 1978) se ha sumado a la síntesis de proteína como herramienta básica en muchas investigaciones. Las enzimas de restricción son proteínas capaces de cortar el ADN por una secuencia concreta cual tijera que corta una cinta.

Ambos hallazgos han servido para comprender el funcionamiento de la maquinaria celular y a la vez para poner en marcha diversos protocolos técnicos para manipular el ADN a nuestro antojo, lo cual ha permitido avanzar en campos clave de la biología molecular como el estudio del cáncer, de las enfermedades neurodegenerativas o la biología sintética.

Finalmente, y a título personal, de la elaboración de esta entrada me quedo con lo apasionante que debe de haber sido vivir cada una de estas experiencias en primera persona durante la segunda mitad del siglo XX, la colaboración que ha habido entre investigadores de todo el mundo y la cantidad de contribuciones a la ciencia que se han dado con tal de resolver este apasionante puzle que es la síntesis de proteínas. Aún así, no demos por hecho que el puzle está totalmente resuelto. La historia de la ciencia nos cuenta que, conforme avanzan las investigaciones es frecuente detectar errores o falsas certezas. Pero de eso se trata, de avanzar en el conocimiento, todo por hacer de este mundo un sitio mejor.

Referencias

  1. Crick, F. (1970). Central Dogma of Molecular Biology. Nature, 227; 561-3.
  2. All Nobel Prizes in Physiology or Medicine. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/
  3. Mendelian inheritance. https://en.wikipedia.org/wiki/Mendelian_inheritance
  4.  Dahm, R. (2008). Discovering DNA: Friedrich Miescher and the early years of nucleic acid research. Human Genetics, 122 (6); 565-81.
  5. Avery, OT; MacLeod, CM and McCarty, M. (1944). Studies on the chemical nature of the substance inducing transformation of pneumococcal types. Journal of Experimental Medicine, 79 (2); 137-158.
  6. Hershey, AD and Chase, M. (1952). Independent functions of viral protein and nucleic acid in grotwh of Bacteriophage. Journal of General Physiology, 36 (1); 39-56.
  7. Chargaff’s Rules. https://en.wikipedia.org/wiki/Chargaff%27s_rules
  8. Watson, JD and Crick, FHC. (1953). Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid. Nature, 171; 737-8.
  9. Meselson, M and Stahl, FW. (1958). The replication of DNA in Escherichia coli. PNAS, 44; 671-682.
  10. Beadle, GW and Tatum, EL. (1941). Genetic Control of Biochemical Reactions in Neurospora. PNAS, 27; 499-506.
  11. Sharp, PA. (1988). RNA splicing and genes. Journal of the American Medical Association, 260 (20); 3035-41.
  12. Baltimore’s classification. http://viralzone.expasy.org/all_by_species/254.html
  13. Heidi Chial. Restriction enzymes. Nature Scitable.
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2 comentarios en “El Dogma Central de la Biología Molecular

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